《浙江省新型冠状病毒传染临床用药建议》发布！

浙江省病院药事治理质控中间组织药学专家、临床专家进行论证，以临床问题为起点，基在今朝循证医学证据和临床实践，连系抗病毒医治药物的药学特征，构成并发布《浙江省新型冠状病毒传染临床用药建议》。

作者： 浙江药事质控中间 来历： 健康界 2023-01-18 15:21:49

基在疫情防控政策调剂后我省在新型冠状病毒传染临床救治中常见的药物医治问题，浙江省病院药事治理质控中间组织药学专家、临床专家进行论证，以临床问题为起点，基在今朝循证医学证据和临床实践，连系抗病毒医治药物的药学特征，构成并发布《浙江省新型冠状病毒传染临床用药建议》（第一期），本期首要存眷国内现有口服抗新冠病毒药物（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片）的临床利用问题，鞭策新冠抗病毒药物在临床的精准利用，有用保障各类患者的用药平安，晋升药物医治程度。

斟酌到新发临床问题的呈现、临床证据更新和国内药物的可和性等，本建议将按期动态更新。

浙江省新型冠状病毒传染

临床用药建议

2023/01/09

1、奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题和药学建议

临床问题一

新型冠状病毒传染确诊跨越5天，是不是还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装抗病毒医治？

保举定见：

（1）对轻型/中型患者，病发＞5d，在药物可和性受限的环境下，原则上不保举利用。

（2）对重型/危重型患者，病发 5d但新冠病毒核酸ct值 30者，利用抗病毒药物仍可能有必然获益。

保举根据：

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装今朝在我国属在附前提核准，感化机制为按捺病毒复制，而非直接杀灭病毒。仿单建议在新型冠状病毒传染确诊或呈现症状后5天内尽快服用本品，持续服用5天。新冠病毒传染的第1-5天属在病毒快速复制期，所以需要在前5天内服用，越早结果越好。

对重症（包罗重型和危重型）患者，核酸ct＜30提醒体内病毒载量较高，病发跨越5天，仍可测验考试利用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以下降灭亡率。

临床问题二

已在专心血管疾病医治药物的患者，可否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？

保举定见：

保举根据：

利托那韦对几种细胞色素P450亚型具有高度亲和力，可按捺CYP3A4和CYP2D6，引诱CYP2C9；同时对P-糖卵白也具有爱游戏必然的按捺感化。当奈玛特韦/利托那韦与经由过程这些路子代谢的药物联用时，会影响其疗效或增添不良反映的产生风险。

抗心律变态药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联用时可增添药物的血药浓度，增添心律变态的风险，乃至危和生命，是以临床上制止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、年夜部门CCB类降压药物和伊伐布雷定首要经过CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦片联用可能会致使药物的血药浓度升高，增添不良反映的风险。部门ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米首要由CYP2C9代谢，联用时会发生必然的彼此感化，需增强监测。

由肝脏代谢的β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联用时并未发生具有临床意义的彼此感化；而ACEI类药物首要颠末尿液解除，与奈玛特韦/利托那韦片无较着的彼此感化，可平安利用。

临床问题三

已利用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦/利托那韦是不是需要调剂用药?

保举定见：

（一）抗凝药物

保举根据：

还没有匹敌凝药物与奈玛特韦/利托那韦结合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部门代谢（经由过程CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部门原型消弭（经由过程P-gp和BCRP），与利托那韦适用使利伐沙班AUC和Cmax别离增添153%和53%。是以，应避免同时赐与利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，结合给药致使出血的风险增添。在ENGAGE AF-TIMI 48（NCT00781391）中显示，艾多沙班剂量削减50%可与其他P-gp按捺剂（不包罗利托那韦）结合利用。

达比加群酯（75 mg单剂量） 和奈玛特韦/利托那韦（300/100 mg，bid） 结合给药使达比加群酯Cmax和AUC别离增添133%和95%（n=24），剂量调剂是基在达比加群酯和达芦那韦/考比司他的彼此感化，与短时间利用利托那韦类似。

华法林是由分歧细胞色素代谢的对映体的夹杂物，此中R-华法林首要经由过程CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林（更有用）由CYP2C9代谢。利托那韦短时间按捺CYP3A4，更可能致使国际尺度化比值（INR）下降，是以需要频仍监测INR。比拟之下，通俗肝素和低份子肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦配合给药。

（二）抗血小板药物

保举根据：

还没有匹敌血小板药物与奈玛特韦/利托那韦结合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体按捺剂，与CYP3A4强按捺剂 （如奈玛特韦/利托那韦）适用，会引发替格瑞洛表露量年夜幅增添，致使患者出血风险增添，应避免联用。

氯呲格雷是一种前体药物，在体内需经由过程CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产品阐扬抗血小板感化，利托那韦为CYP3A4强按捺剂，利托那韦下降氯吡格雷活性代谢物的发生，氯吡格雷AUC削减51%，血小板按捺削减20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19普遍代谢，并在较小水平上被CYP1A2代谢，利托那韦增添西洛他唑的药理活性，西洛他唑仿单中建议接管强效CYP3A4按捺剂的患者可剂量削减至50 mg bid利用。

临床问题四

COVID-19可引发高凝状况，在利用奈玛特韦/利托那韦时若何联用抗凝/抗血小板药物？

保举定见：

保举根据：

COVID-19可引发高凝状况，住院患者（凡是是静脉，但也多是动脉）血栓栓塞的风险增添。是以，对住院患者，除非存在忌讳，应接管血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存在潜伏彼此感化，抗凝药优选低份子肝素或通俗肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还抗凝的其他根本顺应证（如房颤），抗凝药物需改换为肝素类药物，以便在需要时更快地调剂医治；若还抗血小板医治的患者，奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛制止联用，并可能会下降氯吡格雷活性代谢产品浓度，二者需谨严联用，对单抗血小板药物医治的，需评估二者联用时代氯吡格雷疗效短暂损失是不是可接管，对双抗血小板医治，因为血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

临床问题五

正在利用经常使用免疫按捺剂的患者若何利用奈玛特韦/利托那韦？

保举定见：

（1）对利用钙调神经酶按捺剂（CNI）类免疫按捺剂的新冠传染患者，在可以紧密亲密监测免疫按捺剂的血药浓度环境下，可斟酌选择奈玛特韦/利托那韦。

（2）对此彼此感化治理经验欠缺和没有血药浓度监测前提，建议斟酌利用其他抗新冠病毒药物。

（3）在奈玛特韦/利托那韦用药时代，需调剂免疫医治药物的剂量（详见用药建议）。在从头启用时，鉴在CYP3A酶恢复的时候存在个别差别，建议在2周内增添血药浓度监测频次，并在此根本长进行剂量调剂。

具体用药建议以下：

保举根据：

利托那韦是CYP3A强效按捺剂，可升高经CYP3A代谢的免疫医治药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。因为环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄医治窗药物，这类彼此感化可以引发免疫按捺剂较着的药物不良反映。一项对健康自愿者的研究注解，在利托那韦（100 mg逐日一次）的不变浓度下，24小时血药浓度（C24）和AUC 0-inf别离比不联用时超出跨越15.8倍和5.8倍。对他克莫司药代动力学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24和AUC 0-inf别离增添了17倍和57倍。环孢素的半衰期从7h耽误到25h，他克莫司的半衰期从32h耽误至232h。一项利托那韦结合西罗莫司医治HIV患者的研究保举西罗莫司的剂量削减至1/10至1/20。