新冠口服药VV116登上NEJM的背后

VV116可以口服给药，具有杰出的口服生物操纵度。

作者： 药智网 来历： 药智网 2023-01-04 09:47:53

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）颁发一项中国非劣效性3期随机对比临床实验，其成果注解：与抗病毒药物Paxlovid比拟，服用VV116的患者副感化要少，约有67%陈述了副感化，而服用Paxlovid的人陈述了77%。

其实，关在VV116的三期临床实验，业界有良多质疑，好比首要终点为什么设置为“临床恢复”而不是“预防重症和灭亡”。中日友爱病院副院长曹彬在12月29日撰文指出初始临床首要终点设置了转重和症状恢复时候。研究团队为了抢时候，让步了部门严谨性，包罗未展开双盲设计。

有业界专业人士戏称：“我和刘翔20秒内都能完成百米的非劣比力没成心义，这个临床设计谋略存在严重掉策。

其一，Paxlovid共完成三个三期，除以转重、灭亡率为首要指标的研究成功外，预防性研究和以症状改良为终点的三期临床均掉败了；VV116在参比这个掉败的布景下和之头仇家的非劣比力就报酬加年夜了注册风险（可能他们也在从头做了），其实与抚慰剂做优效更好些；今朝全球以所有症状消逝时候为临床首要不雅察指标的新冠医治药物，只有盐野义的恩昔特韦成功了。

其二，受试者选择不是72小时以内，迟延越久越增添偏倚，入组是好入了，终局欠好说了。”

从实验进程文件，可以发现VV116临床实验终究抛却了双终点，仅保存了症状减缓时候这一个临床终点。多是因为研究团队在实验履行进程中发现奥密克戎毒株致病性降落，致使重症事务产生几率极低。也正如预期，成果注解两组进展为重型的受试者人数为0。

在平安性方面，VV116比Paxlovid的平安性挂念更少。VV116组的不良反映产生率低在Paxlovid组。因为Paxlovid与多种药物存在彼此感化，而VV116不会按捺或引诱首要药物代谢酶，或按捺首要药物转运卵白，是以与归并用药产生彼此感化可能性小。

我们来看一下VV116的设计思绪和阻断新冠病毒复制的机理，进一步领会这款药的特点。

VV116（JT001）是中科院上海药物研究所、武汉病毒研究所和君实科技等团队开辟的口服小份子药物。VV116是从GS-441524和其衍生物GS-621763革新而来。区分在靶向肝脏的瑞德西韦磷酯酰胺前药设计，VV116为三异丁酸酯前药布局，将母体核苷碱基部门C7位的氢进行氘取代换（也起到了冲破专利的感化），以氢溴酸盐情势成药。

图1 母体GS441624，衍生物瑞德西韦（RDV）和GS-621763的化学布局和抗病毒活性数据

图片来历：参考资料2

革新后的VV116具有很高口服生物操纵度，口服接收后，可在体内组织普遍散布。固然和FDA核准的瑞德西韦同属在GS441524的核苷近似物的前药（Prodrug），但与需静脉打针的瑞德西韦比拟，VV116可以口服给药，具有杰出的口服生物操纵度。另外临床数据显示VV116表示出更好的体外抗病毒活性和选择性。VV116在客岁12月获准在乌兹别克斯坦告急利用。

在3期临床实验中，VV116与Paxlovid比拟在“至延续临床恢复的时候”到达非劣效，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时候更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天。但发现传染5天后再吃几近没有用果。

除此以外，VV116的价钱在乌兹别克斯坦为185美元（约合人平易近币1275元），国内售价据悉定在600至1000元，约为别的两款口服医治药物Paxrovid（京东价钱2980元/盒）和莫纳皮拉韦（Molnupiravir欧美售价每盒700美元约和人平易近币4700元）的三分之一。

今朝，我国核准利用的Paxrovid和molnup爱游戏iravir药物机理也都是按捺病毒在体内复制，避免病毒增殖的抗病毒药物。在临床实验中，当在症状呈现后4天内赐与Paxrovid时，住院和灭亡的几率下降了89%，即便在5天内赐与，该比率仍高达85%。

Molnupiravir发布的临床成果显示，在症状呈现后5天内给药可以使住院率和灭亡率下降50%，但在终究的临床阐发中该结果降为30%。

因为VV116和瑞德西韦的药物机理都是经由过程阻断病毒遗传物资RNA的复制来按捺病毒复制的机制。瑞德西韦在2020年10月被美国FDA正式核准用在医治住院的传染新冠病毒的重症患者，尔后合用规模扩年夜至症状较轻的患者。FDA还公布将瑞德西韦的利用规模扩年夜到儿科患者和28天或以上且体重最少3千克的婴儿。瑞德西韦成为第一个可用在12岁以下儿童和婴儿的医治药物侧面表现出药物的平安性较高。

VV116和瑞德西韦一样最初以非活性情势存在。是以，下图中所示的进程申明VV116从其非活性情势改变成其活性情势（三磷酸化的VV116）的步调挨次。

图2 VV116体内代谢为活性化合物的进程

图片来历：参考资料10

尔后，三磷酸化的VV116经由过程与其自然的三磷酸腺苷（ATP）竞争而按捺病毒RNA聚合酶。在病毒RNA拷贝的合成进程中，经由过程与RNA模板另外一核苷酸中的尿嘧啶碱基配对，添加了三磷酸化的VV116致使病毒子链合成的终止。这是VV-116按捺新冠毒复制而又不侵害宿主细胞的能力的机制。

图3 基在母体药物设计的两款口服新冠病毒阻断剂的药物布局

图片来历：收集清算

瑞德西韦的开辟者Gilead公司也在积极研发口服剂型的新药，好比有报导称用在医治高风险患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在进行3期临床实验。与母体核苷GS-441524的口服给药比拟，GS-5245显示出更高的口服生物操纵度。这也侧面证实了VV116简直有更好的口服生物操纵度。

除VV116，今朝国内涵研的新冠口服药清算以下：此中先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所结合开辟的SIM0417，估计最快在2023年2月上市。

在笔者清算VV116相干资料的时辰看到这则新闻：当徐华强传授本月病倒并检测出新冠病毒呈阳性时，他服用了本身发现的药片。

Paxlovid是美国首要的口服抗病毒药物，在中国求过于供（笔者测验考试为89岁奶奶在线采办掉败，其他路子采办今朝在4000元一盒）。可是，中国科学院闻名的生物化学家徐传授在2021年帮忙设计了本身的药物，而且作为该药物的发现者，即便在进行临床实验时也能够正当服用。

他的症状减轻了，并且他其实不孤独。在《新英格兰医学杂志》上的一项822名患者的临床实验中，抗病毒药物VV116在减缓患者症状方面仿佛与Paxlovid一样有用。服用VV116的新诊断患者在中位4天后康复，而Paxlovid为5天，但专家正告说，该研究的范围还不足以说一个比另外一个更好。

该药物由上海君实和姑苏旺山旺水等机构配合开辟。

可以肯定的是，这些成果可能会为疫情中的患者和大夫供给一种新东西，帮忙他们尽力遏制敏捷舒展的疫情，同时终究为世界的兵器库增添另外一种抗病毒药物。

“我但愿这些成果的发布能更快地取得核准，”徐传授在接管采访时说。

新冠口服药VV116 最新新冠药物 VV116研发历程

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